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现场流行病学
HBsAg阳性母亲所生婴儿乙型肝炎疫苗无/弱应答的影响因素研究
中华流行病学杂志, 2017,38(07): 911-915. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2017.07.013
摘要
目的

探讨HBsAg阳性母亲所生婴儿乙型肝炎(乙肝)疫苗无/弱应答的影响因素。

方法

收集2011年7月至2013年1月在太原市第三人民医院妇产科分娩的HBsAg阳性母亲及其新生儿286对,按我国0-1-6月免疫接种程序对新生儿进行乙肝疫苗接种并随访至12月龄。检测母亲、新生儿及婴儿外周血HBV血清标志物及HBV DNA;探讨HBsAg阳性母亲所生婴儿乙肝疫苗无/弱应答的影响因素。

结果

286例婴儿中,乙肝疫苗无/弱应答率为18.53%(53/286)。非条件logistic回归显示,母亲HBV DNA≥1×107 copies/ml时其婴儿发生乙肝疫苗无弱应答的风险是HBV DNA阴性的2.592倍(OR=2.592,95%CI:1.121~5.996);分娩方式为阴道产时其婴儿发生乙肝疫苗无/弱应答的风险是剖宫产的1.932倍(OR=1.932,95%CI:1.021~3.654)。二者既不存在相乘交互作用(OR=1.055,95%CI:0.209~5.321),也不存在相加交互作用(RERI=1.617,95%CI:-4.038~7.272;AP=0.364,95%CI:-0.527~1.225;SI=1.195,95%CI:0.270~13.135)。将母亲HBV DNA分组后,剖宫产与阴道产对婴儿发生乙肝疫苗无/弱应答之间差异无统计学意义。

结论

HBsAg阳性母亲HBV DNA≥1×107 copies/ml时,其婴儿易发生乙肝疫苗无/弱应答。

引用本文: 王斌, 许喜喜, 温海秀, 等.  HBsAg阳性母亲所生婴儿乙型肝炎疫苗无/弱应答的影响因素研究 [J]. 中华流行病学杂志,2017,38( 7 ): 911-915. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2017.07.013
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WHO估计全球约有2.57亿HBV慢性感染者,每年约有88.7万人死于HBV感染[1]。我国是HBV感染的中度流行区,母婴传播是HBV感染率居高不下的主要原因[2]。我国HBsAg阳性母亲婴儿乙型肝炎(乙肝)疫苗无/弱应答率为22.4%~30.2%,远高于我国一般人群婴儿(乙肝)疫苗无/弱应答率(5%~10%[3,4,5,6]。引起免疫失败的原因众多而复杂,其机制尚不清楚。本文通过对2011年7月至2013年1月在太原市第三人民医院分娩的HBsAg阳性母亲及其婴儿进行调查,旨在了解影响HBsAg阳性母亲所生婴儿乙肝疫苗无/弱应答的因素,为乙肝疫苗无/弱应答防治的研究提供一定的理论依据。

对象与方法
1.研究对象:

2011年7月至2013年1月在山西省太原市第三人民医院分娩的HBsAg阳性母亲及其新生儿286对为研究对象,母亲无其他妊娠合并症及并发症。采集母亲分娩前肘静脉血及新生儿出生后24 h内,主、被动免疫前股静脉血各3 ml,保存备检。

按照0-1-6月免疫接种方案对新生儿进行乙肝疫苗接种,并在出生24 h内注射200 IU乙肝高效价免疫球蛋白(HBIG)。并在12月龄(婴儿)进行随访。采集婴儿的股静脉血3 ml,保存备检。

2.检测方法:

使用HBV血清学标志物试剂盒(德国罗氏诊断有限公司),采用电化学发光法(electro chemilum inescence immunoassay,ECLIA)检测母亲、新生儿、婴儿血清中HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc。使用荧光定量PCR试剂盒(中山大学达安基因股份有限公司,仪器为PE5700基因扩增),采用荧光定量聚合酶链反应(fluorescene quantitative polymerase chain rection,FQ-PCR)检测母亲、新生儿、婴儿外周血中HBV DNA载量。

3.判定和分组标准:

新生儿出生24 h内,主、被动免疫前,股静脉血HBsAg阳性和(或)HBV DNA≥1×103 copies/ml则诊断为HBV宫内传播[7]。HBV DNA≥1×103 copies/ml判断为HBV DNA阳性,否则判断为HBV DNA阴性。接种乙肝疫苗12个月后,抗-HBs<100 mIU/ml为无/弱应答;抗-HBs≥100 mIU/ml为强应答[8]。阴性组:HBV DNA<1×103 copies/ml;低载量组:HBV DNA为1×103~9 999 copies/ml;中载量组:HBV DNA为1×104~9 999 999 copies/ml;高载量组:HBV DNA≥1×107 copies/ml。阴性组、低载量组、中载量组统称为非高载量组。

4.统计学分析:

采用EpiData 3.1软件录入数据、SPSS 22.0软件统计学分析。采用前瞻性队列研究的方法,探讨影响HBsAg阳性母亲所生婴儿乙肝疫苗无/弱应答的因素。定性资料采用χ2检验,多因素分析采用非条件logistic回归分析。相乘交互作用将主效应变量和交互变量同时放入logistic回归模型,P<0.05为差异有统计学意义。相加交互作用通过logistic回归分析及Andersson[9]编制的Excel软件,计算超额相对危险度(RERI)、交互作用归因比(AP)和交互作用指数(SI),若RERIAP的95%CI包含0、SI的95%CI包含1时,认为两因素无相加交互作用。

结果
1.一般情况:

286例HBsAg阳性母亲中,年龄为18~49岁,平均年龄为(27.7±4.3)岁。HBV DNA阳性者135例,HBV DNA阳性率为47.20%(135/286)。在随访的婴儿中,53例发生乙肝疫苗无/弱应答,乙肝疫苗无/弱应答率为18.53%(53/286),强应答率为81.47%(233/286)。

2.HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答的单因素分析:

分析发现母亲HBV DNA及HBV DNA载量、分娩方式与婴儿乙肝疫苗无/弱应答有关。未发现母亲年龄、母亲HBeAg、母亲是否为初产、婴儿性别、婴儿患有感染性疾病、喂养方式与婴儿乙肝疫苗无/弱应答相关(表1)。

表1

HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答的单因素分析

表1

HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答的单因素分析

分组乙肝疫苗无/弱应答χ2P
母亲年龄组(岁)  0.3090.857a
 <241355  
 24~26108  
 30~1366  
母亲HBV DNA  5.9740.015
 阴性36115  
 阳性17118  
母亲HBV DNA分组  5.9810.028a
 阴性组36115  
 低载量组427  
 中载量组429  
 高载量组962  
母亲HBeAg  2.7800.095
 阴性34120  
 阳性19113  
分娩方式  4.8520.028
 阴道产3197  
 剖宫产22135  
母亲为初产  0.3200.858
 44191  
 942  
HBV宫内传播  2.2870.130
 923  
 43208  
婴儿性别  1.0060.316
 31118  
 22114  
婴儿患有感染性疾病  2.5060.113
 1336  
 40197  
母乳喂养  1.0040.316
 34165  
 1863  

注:a采用χ2趋势检验;阴性组:HBV DNA<1×103 copies/ml;低载量组:HBV DNA为1×103~9 999 copies/ml;中载量组:HBV DNA为1×104~9 999 999 copies/ml;高载量组:HBV DNA载量≥107 copies/ml

3.HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答的多因素分析:

以HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答为因变量,以单因素分析中有统计学意义的变量及可能影响的因素引入非条件logistic回归模型,选入标准α=0.05,剔除标准α=0.1。结果显示,当母亲HBV DNA阳性时,其婴儿发生乙肝疫苗免疫无/弱应答的风险是HBV DNA阴性母亲的2.477倍(OR=2.477,95% CI:1.264~4.853);分娩方式为阴道产时,婴儿发生乙肝疫苗免疫无/弱应答的风险是剖宫产的1.919倍(OR=1.919,95% CI:1.018~3.618)(表2)。

表2

HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答的多因素分析

表2

HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答的多因素分析

变量βWald χ2POR值(95%CI)a
母亲HBV DNA阳性0.9070.3436.9830.0082.477(1.264~4.853)
阴道产b0.6520.3244.0550.0441.919(1.018~3.618)
母亲HBV DNA高载量组0.9530.4284.9570.0262.592(1.121~5.996)
阴道产c0.6580.3254.1010.0431.932(1.021~3.654)

注:a调整因素包括母亲HBeAg、HBV宫内传播、新生儿出生体重、婴儿患有感染性疾病;b以HBV DNA阴、阳性分层纳入多因素分析结果;c以HBV DNA载量分层纳入多因素分析结果

4.HBsAg阳性母亲不同HBV DNA载量时对其婴儿发生乙肝疫苗无/弱应答的影响:

将HBsAg阳性母亲HBV DNA按其载量进行分组(表1)。以HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答为因变量,以分娩方式等引入非条件logistic回归模型,选入标准α=0.05,剔除标准α=0.1。发现当母亲HBV DNA载量≥1×107 copies/ml时,其婴儿发生乙肝疫苗免疫无/弱应答的风险是HBV DNA阴性母亲的2.592倍(OR=2.592,95%CI:1.121~5.996),分娩方式为阴道产时,婴儿发生乙肝疫苗免疫无/弱应答的风险是剖宫产的1.932倍(OR=1.932,95% CI:1.021~3.654)(表2)。

5.HBsAg母亲HBV DNA高载量及分娩方式对婴儿乙肝疫苗无/弱应答的交互作用分析:

以母亲HBV DNA非高载量组(<107 copies/ml)和剖宫产为参照,探讨其与婴儿乙肝疫苗无/弱应答之间是否存在交互作用。结果显示,二者之间既不存在相乘交互作用(OR=1.055,95% CI:0.209~5.321),也不存在相加交互作用(RERI=1.617,95%CI:-4.038~7.272;AP=0.364,95%CI:-0.527~1.225;SI=1.195,95%CI:0.270~13.135)(表3)。

表3

母亲HBV DNA高载量和分娩方式对其婴儿乙肝疫苗无/弱应答影响的交互作用

表3

母亲HBV DNA高载量和分娩方式对其婴儿乙肝疫苗无/弱应答影响的交互作用

母亲HBV DNA分组分娩方式乙肝疫苗无/弱应答OR值(95%CI)调整OR值(95%CI)c
非高载量组剖宫产a20481.0001.000
 阴道产16671.745(0.820~3.711)1.844(0.853~3.988)
高载量组剖宫产6302.547(0.692~9.375)2.332(0.624~8.715)
 阴道产b3323.439(1.407~8.406)5.000(1.871~13.358)
交互作用相乘模型 OR=1.055(95%CI:0.209~5.321), P>0.05
 相加模型 RERI=1.617(95%CI:-4.038~7.272), P>0.05
   AP=0.364(95%CI:-0.527~1.255), P>0.05
   SI=1.195(95%CI:0.270~13.135), P>0.05

注:a为分析相加交互作用中参照组;b为分析相加交互作用中联合作用组;c调整因素包括母亲HBeAg、HBV宫内传播、新生儿出生体重、婴儿患有感染性疾病

6.不同HBsAg阳性母亲HBV DNA状态时分娩方式对其婴儿发生乙肝疫苗免疫无/弱应答的影响:

将母亲HBV DNA分为非高载量(HBV DNA阴性组、低中载量组)、高载量组,分别分析母亲分娩方式与其婴儿发生乙肝疫苗无/弱应答的关系。调整混杂因素后发现,分娩方式对其婴儿发生乙肝疫苗免疫无/弱应答的影响消失(表4)。

表4

不同HBsAg阳性母亲HBV DNA状态时分娩方式对其婴儿发生乙肝疫苗免疫无/弱应答的logistic回归分析

表4

不同HBsAg阳性母亲HBV DNA状态时分娩方式对其婴儿发生乙肝疫苗免疫无/弱应答的logistic回归分析

母亲HBV DNA分组分娩方式OR值(95%CI调整OR值(95%CI)a
非高载量组剖宫产1.0001.000
 阴道产1.745(0.820~3.711)1.808(0.831~3.935)
高载量组剖宫产1.0001.000
 阴道产2.133(0.489~9.303)1.113(0.199~6.239)

注:a调整因素包括母亲HBeAg、HBV宫内传播、新生儿出生体重、婴儿患有感染性疾病

讨论

HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答是我国HBsAg高阳性率的主要原因,且出生第一年感染HBV的婴儿约80%~90%转为慢性感染[10],使得这一特殊人群成为我国HBV慢性感染者积累的主要原因。本研究中,286例HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答率为18.53%,高于我国一般人群婴儿乙肝疫苗无/弱应答率的5%~10%,这可能是由于这些婴儿在生命早期长期处于母亲HBV感染的高危环境中,使其自身免疫功能不同于一般人群所致。本研究婴儿乙肝疫苗无/弱应答率低于我国一般HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答率22.4%~30.2%[3,4,5,6],一方面由于本研究样本为3年连续性样本,且来源于太原市传染病院,可在一定程度上反映该地区HBsAg阳性母亲所生婴儿乙肝疫苗的免疫应答水平,另一方面这可能与所选研究对象自身免疫功能的差异等原因有关。

近来有研究发现,当母亲HBV DNA载量≥108 copies/ml时其婴儿免疫失败率显著增加[11]。张艳丽等[12]发现母亲血清HBV DNA高载量是其婴儿乙肝疫苗免疫失败的重要原因。其原因可能是在妊娠早期,母亲高载量HBV DNA在胎盘屏障形成前通过胎盘直接感染胎儿,胎盘屏障形成后,母体的全身毒血症过程可造成胎盘炎症反应,使胎儿免疫功能受到影响[13]。那么,婴儿是否会在母亲阴道分娩过程中接触母亲高载量HBV DNA进而引起乙肝疫苗免疫失败呢?这是本研究的重点和意义。

多因素分析结果显示,HBsAg阳性母亲HBV DNA≥1×107 copies/ml、阴道产是婴儿发生乙肝疫苗无/弱应答的危险因素。但二者之间并无交互作用,由此推断,HBsAg阳性母亲HBV DNA高载量和阴道产之间可能不存在相互作用来影响婴儿乙肝疫苗的免疫应答效果。

进一步对母亲HBV DNA分组分析后发现,剖宫产并不能降低婴儿乙肝疫苗无/弱应答的风险。因而可推断,在经阴道分娩时,胎儿虽较易吞咽或因皮肤破损接触含有母亲HBV的血液、羊水、阴道分泌物,但可能未影响婴儿乙肝疫苗免疫应答水平。这也提示母亲HBV DNA是影响HBsAg阳性母亲所生婴儿乙肝疫苗免疫失败机制的一个重要因素,有必要深入研究母亲HBV DNA对其新生儿及婴儿细胞免疫及体液免疫(Th1/Th2型细胞因子)的具体影响。

本研究未发现婴儿性别、喂养方式与婴儿乙肝疫苗无/弱应答相关,与以往研究一致[14,15,16]。但有研究表明母乳喂养有助于提高婴儿抗-HBs的抗体几何平均滴度水平[17],且母乳中含有丰富的营养成分和多种免疫物质,通过母乳喂养可增强婴儿自身的免疫功能,因而提倡母乳喂养。

综上所述,HBsAg阳性母亲HBV DNA≥1×107 copies/ml时,其婴儿易发生乙肝疫苗无/弱应答。剖宫产并不能降低HBsAg阳性母亲所产婴儿乙肝疫苗无/弱应答的风险。这为降低HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答率提供一定的理论依据。由于发生乙肝疫苗无/弱应答的婴儿只有53例,本研究有一定局限性。影响HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗免疫应答的因素还有待继续收集资料,反复论证,且有必要进行深入研究HBsAg阳性母亲HBV DNA高载量对其婴儿免疫功能的影响机制。

利益冲突

利益冲突 无

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关键词
主题词
乙型肝炎疫苗
婴儿
无/弱应答